L’origine della SARS-CoV-2

Sin dalle prime notizie di polmonite interstiziale causata dal COVID-19 a Wuhan, in Cina, si è discusso in modo considerevole dell’origine del virus.
La SARS-CoV-2 è il settimo coronavirus noto per infettare l’uomo; SARS-CoV, MERS-CoV e SARS-CoV-2 possono causare gravi malattie, mentre HKU1, NL63, OC43 e 229E sono associati a sintomi lievi. Le analisi comparative dei dati genomici svolte dai ricercatori mostrano che la SARS- CoV-2 non è stato costruito in laboratorio e certamente non è un virus appositamente manipolato dall’uomo. Cerchiamo di capire però cosa si può dedurre sull’origine della SARS-CoV-2.

Mutazioni nel dominio del recettore della SARS-CoV-2

Il virus della SARS-CoV-2 mostra delle proiezioni sulla propria superficie. Queste proiezioni sono formate da una proteina, denominata “proteina spike” (dall’inglese “punta”, “spuntone”). Le differenze principali di questo nuovo coronavirus rispetto al virus della SARS-CoV sembrano essere localizzate proprio nella struttura di questa proteina spike, nello specifico, in una parte denominata ‘dominio legante il recettore (RBD)’.

Sei amminoacidi del dominio legante il recettore hanno dimostrato di essere fondamentali per il legame con i recettori dell’ACE2 (angiotensina 2) ma cinque di questi amminoacidi differiscono tra SARS-CoV-2 e SARS-CoV. Questo ci permette di capire la specificità della SARS-CoV-2 attraverso cui attacca il recettore ACE2, espresso nelle cellule dei capillari polmonari.

Caratteristiche della proteina di picco nella SARS-CoV-2 umana e coronavirus correlati.

Le analisi genomiche suggeriscono che la SARS-CoV-2 può legare l’ACE2 umano con elevata affinità, mentre, le analisi computazionali mostrano che l’interazione non è ideale e che la sequenza RBD è diversa da quelle mostrate nella SARS-CoV. Pertanto, il legame tra la proteina della SARS-CoV-2 con l’ACE2 umano è molto probabilmente il risultato della selezione naturale su un ACE2 umano o simile all’uomo che ha consentito un legame ad alta affinità.

Questa è una prova evidente che SARS-CoV-2 non è il prodotto di una manipolazione intenzionale.
Un’altra prova che permette di affermare che la SARS-CoV-2 è nata da una possibile selezione naturale è la presenza di un sito di scissione polibasico (RRAR) nella giunzione di S1 S2, che sarebbero le due subunità della proteina spike. Ciò consente una scissione efficace da parte della furina e di altre proteasi e ha un ruolo abbastanza rilevante nel determinare l’infettività virale. Inoltre, in questo sito è inserito anche un altro amminoacido, la prolina; quindi, la sequenza è PRRA.
Purtroppo la funzione del sito di scissione polibasico nella SARS-CoV-2 non è ancora ben nota e sarà importante determinarne l’effetto che ha riguardo la trasmissibilità e la patogenesi negli animali. Esperimenti con SARS-CoV hanno dimostrato che l’inserimento di un sito di scissione della furina nella giunzione S1 S2 migliora la fusione cellula-cellula. Ad esempio, la scissione efficiente di alcune proteine del virus ‘MERS-CoV’ consente ai coronavirus MERS-like dei pipistrelli di infettare le cellule umane.

Teorie sulle origini della SARS-CoV-2

Come abbiamo già affermato ampiamente in precedenza è altamente improbabile che SARS- CoV-2 sia emerso attraverso la manipolazione in laboratorio di un coronavirus simile a SARS-CoV- like. Infatti, come si può notare sopra, l’RBD di SARS-CoV-2 è ottimizzato per l’associazione all’ACE2 umano e i risultati degli studi genetici mostrano inconfutabilmente che il virus non deriva da nessun altro precedentemente utilizzato.

Sono due gli scenari che possono spiegare l’origine della SARS-CoV-2:
1) selezione naturale in un ospite animale prima del trasferimento zoonotico;
2) selezione naturale nell’uomo a seguito di trasferimento zoonotico.

(con il termine ‘trasferimento zoonotico’ si intende una qualsiasi malattia infettiva che può essere trasmessa dagli animali all’uomo o viceversa).

Selezione naturale in un ospite animale prima del trasferimento zoonotico

Poiché i primi casi di COVID-19 erano collegati al mercato di Wuhan, è possibile che in questo luogo fosse presente una fonte animale.
Data la somiglianza di SARS-CoV-2 con i coronavirus simili a SARS-CoV, è probabile che i pipistrelli siano stati ospiti di riserva per il suo progenitore. Sebbene il virus del pipistrello, denominato RaTG13, sia per il 96% identico alla SARS-CoV-2, l’RBD è differente, il che suggerisce che potrebbe non legarsi efficacemente all’ACE2 umano.

I pangolini malesi (Manis javanica) invece possono essere infetti da coronavirus simili alla SARS- CoV-2. Sebbene il virus del pipistrello RaTG13 rimanga geneticamente più vicino alla SARS- CoV-2, alcuni coronavirus nei pangolini mostrano una forte somiglianza con la SARS-CoV-2 anche nell’RBD. Ciò dimostra che la proteina presente nella SARS-CoV-2 ottimizzata per il legame con ACE2 simile all’uomo è il risultato della selezione naturale.

Né i coronavirus di pipistrello né i coronavirus di pangolino campionati finora però hanno siti di scissione polibasici. Sicuramente però tutti quei processi legati a possibili mutazioni, inserzioni ed eliminazioni genetiche possono verificarsi vicino alla giunzione S1 e S2 della proteina spike, tutto ciò dimostra che il sito di scissione polibasico può derivare da un processo evolutivo naturale.

Un processo evolutivo del genere può verificarsi nel caso in cui un virus SARS-CoV-like acquisisca sia il sito di scissione polibasico, sia delle mutazioni nella proteina spike che la rendano adatta al legame con l’ACE2 umano ed un ospite animale dovrebbe probabilmente avere un’alta densità di popolazione e una codifica dell’ACE2 attraverso geni ortologhi; cioè geni che, in organismi differenti, codificano per le stesse proteine.

Selezione naturale nell’uomo a seguito di trasferimento zoonotico

È possibile che un progenitore della SARS-CoV-2 abbia infettato l’essere umano, acquisendo delle caratteristiche genomiche attraverso l’adattamento durante la trasmissione da uomo a uomo. Tutte le caratteristiche genomiche sequenziate finora nella SARS-CoV-2 derivano sicuramente da un suo antenato. Una volta acquisiti, questi adattamenti avrebbero consentito al virus di produrre un gruppo di casi sufficientemente ampio da innescare un’epidemia e successivamente una pandemia. L’avvento della SARS-CoV-2, secondo gli studi svolti sulle sequenze genomiche, indicano un periodo che varia tra la fine di novembre 2019 e l’inizio di dicembre 2019. Questo scenario presuppone un periodo di trasmissione non riconosciuta nell’uomo tra il primo evento zoonotico e l’acquisizione da parte del virus del sito di scissione polibasico. Ad esempio, nel caso di un altro coronavirus, chiamato MERS-CoV, i casi umani sono stati il risultato di ripetuti trasferimenti del virus dai cammelli, dove questo tipo di virus produce semplicemente singole infezioni o brevi catene di trasmissione, senza nessun tipo di adattamento alla trasmissione a lungo termine.

Conclusioni

Nel mezzo dell’emergenza globale di sanità pubblica riguardante il COVID-19, è ragionevole chiedersi perché le origini della pandemia. Comprendere le caratteristiche di questo nuovo virus, e sopratutto, come un virus animale è riuscito ad infettare l’essere umano in modo così produttivo, aiuterà nella prevenzione di futuri eventi zoonotici.
È chiaro che, se la SARS-CoV-2 si fosse ipoteticamente pre-adattato in un’altra specie animale, sussiste il rischio di futuri eventi di riemersione.

Tutto ciò che è stato descritto qui può spiegare in parte l’infettività e la trasmissibilità della SARS- CoV-2 nell’uomo. Nonostante le prove dimostrino che SARS-CoV-2 non è un virus manipolato intenzionalmente, al momento è impossibile provare o confutare altre teorie sulla sua origine.

Articolo scritto da Gioacchino Sciortino Studente di Chimica e Tecnologia Farmaceutiche (LM-13) Università degli Studi di Palermo

  1. https://www.nature.com/articles/d41586-020-00660-x?fbclid=IwAR3NxwBKfll6sVb0yn4k9- MniSMjQExLkfz6KYuXZqwbcTCdigOUpdhrD1s
  2. Ruiyun Li, Sen Pei, Bin Chen, Yimeng Song, Tao Zhang, Wan Yang, Jeffrey Shaman https://science.sciencemag.org/content/ early/2020/03/24/science.abb3221#BIBL
  3. Kristian G. Andersen, Andrew Rambaut, W. Ian Lipkin, Edward C. Holmes & Robert F. Garry https://www.nature.com/articles/ s41591-020-0820-9?

Gli asintomatici facilitano la trasmissibilità della SARS-CoV-2

Il nuovo coronavirus emerso a Wuhan, in Cina (SARS-CoV-2) alla fine del 2019, si è rapidamente diffuso in tutte le province cinesi e dal 1 ° marzo 2020 in tutto il resto del mondo.
Gli sforzi per contenere il virus sono in corso; tuttavia, date le molte incertezze relative alla trasmissibilità e alla virulenza dei patogeni, l’efficacia di questi sforzi è sconosciuta. I casi non documentati ma infettivi (gli asintomatici) sono una caratteristica epidemiologica importante che va a modulare il potenziale pandemico di un virus respiratorio in crescita.

Queste infezioni spesso presentano sintomi lievi, limitati o assenti e quindi non vengono riconosciute e, a seconda della contagiosità e del numero di casi asintomatici, possono esporre al virus una porzione maggiore della popolazione di quanto non accadrebbe altrimenti.

Per valutare il pieno potenziale epidemico della SARS-CoV-2, è stato effettuato uno studio per stimare la contagiosità e il numero di soggetti asintomatici o non documentati in Cina nelle settimane precedenti e successive alla chiusura dei viaggi dentro e fuori la città di Wuhan.
La stima mediana del valore che misura la trasmissibilità del virus, definito ‘numero riproduttivo di base (R0)’ all’inizio dell’epidemia era 2,38 (IC al 95%: 2,04 -2,77), cioè un individuo infetto poteva a sua volta conteggiare mediamente 2 persone. Quindi, questo valore indicava un’elevata capacità di trasmissione sostenuta di COVID-19. Inoltre, le stime mediane per i periodi latenti e infettivi sono rispettivamente di circa 3,69 e 3,48 giorni.

Gli studi dimostrano che tra il 10 e il 23 gennaio, sono stati segnalati solo il 14% (IC 95%: 10-18%) delle infezioni totali in Cina. Questa stima rivela un tasso molto elevato di infezioni non documentate: 86%. A livello nazionale, in Cina, il numero totale di infezioni nel periodo tra il 10 e il 23 gennaio è stato di 16.829 (IC 95%: 3.797-30.271) con l’86,2% (IC 95%: 81,6% -89,8%) dei casi infetto da soggetti non documentati.
Per esaminare ulteriormente l’impatto degli individui asintomatici gli scienziati hanno generato una serie di ipotetici focolai non prendendo in considerazione questi soggetti. Dagli studi si è scoperto che senza trasmissione di quest’ultimi, le infezioni segnalate nel periodo tra il 10 e il 23 gennaio sono ridotte del 78,8% in tutta la Cina e del 66,1% a Wuhan. Questi risultati indicano che le infezioni contagiose e prive di documenti hanno sicuramente facilitato la diffusione geografica della SARS-CoV-2 in Cina.

La trasmissione del COVID-19 in Cina dopo il 23 gennaio, ovvero, quando sono state messe in atto misure di controllo maggiori che includevano restrizioni di viaggio imposte tra le principali città e Wuhan, auto-quarantena e all’aumento del comportamento di protezione personale (ad es. indossando maschere, allontanamento sociale, autoisolamento in caso di malattia), hanno probabilmente alterato le caratteristiche epidemiologiche del virus dopo il 23 gennaio. Per quantificare queste differenze di carattere epidemiologico, sono stati effettuati degli studi utilizzando i casi giornalieri a Wuhan segnalati tra il 24 gennaio e l’8 febbraio.

Poiché la mobilità interurbana è stata limitata dopo il 23 gennaio e le misure di controllo sono cambiate continuamente, sono state fatte previsioni sia per il periodo che va dal 24 gennaio al 3 febbraio (periodo 1), che dal 24 gennaio fino all’8 febbraio (periodo 2).

Gli studi dimostrano come la velocità di trasmissione è scesa a 0,52 (IC 95%: 0,39-0,71) durante il periodo 1 e 0,35 (IC 95%: 0,27-0,50) durante il periodo 2.
Il numero di infezioni documentate, è stato stimato a 0,65 (IC 95%: 0,60-0,69), vale a dire che il 65% delle infezioni è stato documentato durante il periodo 1 e il periodo 2, rispetto al 14% prima delle restrizioni.

Il numero che misura la trasmissibilità (numero di riproduzione di base) era di 1,36 (IC 95%: 1,14– 1,63) durante il periodo 1 e 0,99 (IC 95%: 0,76–1,33) durante il periodo 2, in calo rispetto al 2,38 registrato prima delle restrizioni apportate dal governo cinese.
I dati mostrano con assoluta evidenza che la contagiosità delle infezioni non documentate è stata sostanzialmente ridotta, dovuta al fatto che le restrizioni si sono dimostrate efficaci. Sembra quindi oramai chiaro che questa elevata percentuale di infezioni non documentate, molte delle quali probabilmente non erano gravemente sintomatiche, abbia facilitato la rapida diffusione del virus in tutta la Cina.

È necessario un radicale aumento nell’identificazione e nell’isolamento delle infezioni attualmente prive di documenti per controllare completamente la SARS-CoV-2.

In conclusione si può affermare che gli sforzi di controllo del governo cinese e la consapevolezza della popolazione ha aumentato il tasso di segnalazione, diminuito la crescita e la diffusione del virus e ha ridotto l’onere per i sistemi sanitari.

Un’immagine del nuovo coronavirus presa con un microscopio elettronico.  
Credit: U.S. National Institutes of Health / AP / Shutterstock

Articolo scritto da Gioacchino Sciortino, Studente di Chimica e Tecnologia Farmaceutiche (LM-13) Università degli Studi di Palermo.

Fonti articolo:
1. V. J. Munster, M. Koopmans, N. van Doremalen, D. van Riel, E. de Wit, A novel coronavirus emerging in China – Key questions for impact assessment.
2. Z. Du, L. Wang, S. Cauchemez, X. Xu, X. Wang, B. J. Cowling, L. A. Meyers, Risk for transportation of 2019 novel coronavirus disease from Wuhan to other cities in China.

COVID-19: Meccanismo d’azione e possibili terapie

Uno dei fattori aggravanti dell’epidemia è dato dal fraintendimento delle informazioni da parte della popolazione e la creazione di teorie cospirazionistiche.
C’è una quantità sbalorditiva di disinformazione che si propaga online. Ad oggi, la teoria della cospirazione più preoccupante circolante online, riguardante la SARS-CoV-2, è quella relativa alla progettazione effettuata in laboratorio dai cinesi, con obiettivi politici o economici.

Come spesso accade in questi casi la “scienza” viene utilizzata per sostenere le teorie della cospirazione.
Sono tantissime le fake news in circolazione online; dalla possibile soluzione miracolosa dell’acqua calda con limone alla trasmissione attraverso la zanzara.

Forse molte persone non hanno saputo che il “coronavirus” è un tipo di virus millenario e che questo nuovo ceppo (SARS-CoV-2), causa una malattia il cui nome ufficiale è COVID-19: “CO” per “corona” (perché questa famiglia virale presenta sulla sua superficie dei peplomeri, non perché viene trasmessa attraverso una popolare birra messicana), “VI” per virus, “D” per malattia e “19” per anno in cui è stato identificato.

Le infezioni da SARS-CoV-2 sono ormai diffuse e sono stati confermati circa 1.136.862 casi e 63.025 morti.
I ricercatori stanno studiando per capire quale sia il meccanismo con il quale il virus si diffonde così facilmente. Alcune analisi genetiche e strutturali hanno identificato una caratteristica chiave del virus, una proteina sulla sua superficie, chiamata proteina del picco, che potrebbe spiegare perché infetta le cellule umane così velocemente.
Altri gruppi di ricerca stanno studiando il recettore, ovvero, quella porta, attraverso la quale il nuovo coronavirus entra nei tessuti umani. Sia il recettore cellulare che la proteina del picco offrono dei potenziali bersagli per i futuri farmaci, attraverso i quali si potrebbe bloccare il patogeno, ma i ricercatori affermano che è troppo presto per esserne del tutto certi.
Sicuramente tutto ciò potrebbe aiutare a comprendere la trasmissione del virus, la chiave del suo contenimento e della prevenzione futura.
Il nuovo virus si diffonde molto più facilmente di quello che ha causato la sindrome respiratoria acuta grave, o SARS (anch’esso appartenete alla famiglia dei coronavirus), e ha infettato più di dieci volte il numero di persone che hanno contratto la SARS.

Meccanismo di azione

Per infettare una cellula, i coronavirus usano una proteina spike che si lega alla membrana cellulare, un processo che viene attivato da specifici enzimi cellulari. Le analisi genomiche effettuate sul COVID-19 hanno rivelato che la sua proteina spike è differente rispetto a quella degli altri coronavirus e suggerisce che la proteina ha un sito su di essa che viene attivato da un enzima della cellula ospite chiamato furina.

Questa scoperta è molto significativa perché la furina si trova in molti tessuti umani, inclusi polmoni, fegato e intestino tenue, il che significa che il virus ha il potenziale per attaccare più organi del nostro corpo.
Tutto ciò potrebbe spiegare alcuni dei sintomi osservati nelle persone affette da COVID-19, come l’insufficienza epatica.

La precedente SARS-CoV o altri coronavirus a differenza del COVID-19 non hanno siti di attivazione della furina. Gli studi dimostrano che il sito di attivazione della furina “imposta il virus in modo molto diverso rispetto alla SARS-CoV in termini di ingresso nelle cellule dell’ospite e questo meccanismo probabilmente influenza la stabilità del virus e quindi la sua trasmissione”.

Numerosi ricercatori hanno identificato il sito di attivazione attraverso il quale il virus si diffonde in modo efficiente tra gli umani. Essi hanno notato che questi stessi siti si trovano anche in altri virus che si diffondono facilmente tra le persone, inclusi gravi ceppi del virus dell’influenza. Su questi virus, il sito di attivazione si trova su una proteina chiamata emoagglutinina.

Alcuni ricercatori sono molto cauti nel sopravvalutare il ruolo del sito di attivazione grazie al quale il COVID-19 si diffonde così facilmente e sono molto diffidenti riguardo il ruolo che avrebbe il sito di attivazione della furina sui virus dell’influenza e quelli sul COVID-19.
Ad esempio il virus dell’influenza che ha causato la più mortale pandemia registrata, l’influenza spagnola del 1918, non ha nemmeno un sito di attivazione della furina.

Sono necessari ulteriori studi su colture cellulari o modelli animali per testare la funzione del sito di attivazione, questo perché i coronavirus sono imprevedibili e le buone ipotesi spesso si rivelano errate.

Possibili terapie

Gli studi su possibili terapie, come: molecole che andrebbero a bloccare la furina e metodi per la rimozione o modifica della proteina spike sono attualmente in corso.

I ricercatori stanno identificando un’altra caratteristica che potrebbe spiegare perché la SARS- CoV-2 infetta le cellule umane così facilmente. Gli esperimenti hanno dimostrato che la proteina spike presente sulla SARS-CoV-2 si lega a un recettore, denominato AT1, che regola l’angiotensina 2 o“ACE2” (ormone octapeptidico), con un’affinità di almeno dieci volte superiore rispetto alla proteina spike che era presente nel virus della SARS-CoV.

Tutto ciò suggerisce che il recettore è un altro potenziale bersaglio per possibili vaccini o terapie. Ad esempio, un farmaco che blocca il recettore AT1, come i sartani o la saralasina, potrebbe rendere il processo di attacco del COVID-19 più difficile.

Articolo scritto da Gioacchino Sciortino, Studente di Chimica e Tecnologia Farmaceutiche (LM-13) Università degli Studi di Palermo.

Fonti articolo:
1. World Health Organization, Coronavirus disease (COVID-2019) situation reports; https://www.who.int/emergencies/ diseases/novel-coronavirus-2019/situation-reports/

2. P. Wu, X. Hao, E. H. Y. Lau, J. Y. Wong, K. S. M. Leung, J. T. Wu, B. J. Cowling, G. M. Leung, Real-time tentative assessment of the epidemiological characteristics of novel coronavirus infections in Wuhan, China, as at 22 January 2020.

3.http://www.salute.gov.it/portale/nuovocoronavirus/dettaglioContenutiNuovoCoronavirus.jsp? lingua=italiano&id=5338&area=nuovoCoronavirus&menu=vuoto